Evénements Indésirables

NB : ci-dessous, "le texte entre guillemets et en italique" correspond à la citation d’un texte législatif ou réglementaire.

Plusieurs articles du Code de la santé publique concernent l’indemnisation des victimes en cas d’événements dommageables survenus lors d’une recherche biomédicale :

– La responsabilité du promoteur d’une recherche biomédicale doit être couverte par une assurance spécifique

L’article L1121-10 du CSP dispose que :

"Le promoteur assume l’indemnisation des conséquences dommageables de la recherche biomédicale pour la personne qui s’y prête et celle de ses ayants droit, sauf preuve à sa charge que le dommage n’est pas imputable à sa faute ou à celle de tout intervenant sans que puisse être opposé le fait d’un tiers ou le retrait volontaire de la personne qui avait initialement consenti à se prêter à la recherche.
Lorsque la responsabilité du promoteur n’est pas engagée, les victimes peuvent être indemnisées dans les conditions prévues à l’article L. 1142-3.
La recherche biomédicale exige la souscription préalable, par son promoteur, d’une assurance garantissant sa responsabilité civile telle qu’elle résulte du présent article et celle de tout intervenant, indépendamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur. Les dispositions du présent article sont d’ordre public.
La garantie d’assurance de responsabilité visée à l’alinéa précédent couvre les conséquences pécuniaires des sinistres trouvant leur cause génératrice dans une recherche biomédicale, dès lors que la première réclamation est adressée à l’assuré ou à son assureur entre le début de cette recherche et l’expiration d’un délai qui ne peut être inférieur à dix ans courant à partir de la fin de celle-ci.
Pour l’application du présent article, l’Etat, lorsqu’il a la qualité de promoteur, n’est pas tenu de souscrire à l’obligation d’assurance prévue au troisième alinéa du présent article. Il est toutefois soumis aux obligations incombant à l’assureur."

Le décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du code de la santé publique relatif aux recherches biomédicales (dispositions réglementaires),
a précisé les conditions de l’assurance en modifiant les articles R. 1121-5 à R. 1121-10 du Code de la santé publique.

Observations  :

• l’examen d’un projet de recherche par le CPP requiert la présentation d’une attestation d’assurance ad hoc : voir l’article sur l’attestation d’assurance.

• en cours de recherche, toute soumission d’un modification substantielle impliquant la modification d’une mention figurant sur l’attestation d’assurance (changement de promoteur par exemple) doit obligatoirement être accompagnée d’une nouvelle attestation mise à jour.

• la note d’information doit présenter cette assurance et mentionner le nom et les coordonnées de l’assureur ainsi que le numéro du contrat ; ces mentions sont nécessairement reprises dans le formulaire de consentement.

• dans le cas de recherches multicentriques internationales, il semble inévitable pour le promoteur de souscrire une assurance spécifique pour les centres français. En effet, l’attestation d’assurance doit mentionner explicitement que la couverture est conforme aux textes en vigueur en France (voir l’article sur l’attestation d’assurance).

• le délai de recours est défini par rapport à la date de la fin de la recherche ; or, en l’état actuel, rien ne prévoit que le participant soit informé de la date effective de clôture de la recherche. Il s’agit donc d’une faille dans le dispositif de protection des personnes.

– La procédure de règlement amiable en cas d’accidents médicaux mise en place par la loi n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé est intégrée dans le Code de la Santé Publique.

• « Les personnes qui subissent des dommages dans le cadre de la recherche biomédicale peuvent, pour faire valoir leurs droits en application des deux premiers alinéas de l’article L. 1121-7, avoir accès aux commissions régionales mentionnées aux sections 2, 3 et 4 du présent chapitre." (art. L. 1142-3. du Code de la Santé Publique).

• "Dans le cas des recherches biomédicales avec bénéfice direct ..., lorsque la responsabilité du promoteur n’est pas engagée, les victimes peuvent être indemnisées par l’office institué à l’article L. 1142-22, conformément aux dispositions du II de l’article L. 1142-1."

Observations  :

Cette possibilité de saisine de la Commission Régionale de Conciliation et d’Indemnisation des Accidents Médicaux peut être mentionnée dans la note d’information et le formulaire de consentement. (Article L1142-4 et article L1142-5 du Code de la Santé Publique.
La commission compétente étant celle du lieu de survenue du dommage, il convient de conseiller au participant de contacter, le cas échéant, l’ONIAM - 36, avenue du Général de Gaulle, 93175 Bagnolet Cx.

–  Le contexte

• En recherche biomédicale  : une obligation légale

"Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l’être humain :
...
- si la recherche biomédicale n’a pas été conçue de telle façon que soient réduits au minimum la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche, en tenant compte particulièrement du degré de maturité pour les mineurs ..."
article L1121-2 du code de la santé publique

• En clinique pédiatrique : une priorité nationale

Depuis 1998, l’amélioration de la prise en charge de la douleur de l’enfant s’inscrit parmi les priorités des programmes nationaux successivement mis en place par le gouvernement français : [Plan d’amélioration de la prise en charge de la douleur 2006-2010-https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/prises-en-charge-specialisees/douleur/article/la-douleur

–  En pratique

Les RIPH prévoyant l’inclusion de mineurs doivent systématiquement intégrer et faire état des mesures prises relatives pour satisfaire à l’obligation légale de minimiser "la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche."

• Le protocole de recherche

• • Sa conception

Le protocole doit tendre à minimiser la douleur induite par les actes et soins liés directement à la recherche mais aussi par la maladie sous-jacente et tous les autres actes et soins réalisés prévisibles dans la prise en charge.

• • • Les actes invasifs liés à la recherche

- doivent être limités au minimum indispensable, et justifiés ; dans toute la mesure du possible, les actes invasifs propres à la recherche doivent être regroupés avec des actes indispensables aux soins.

- sont organisés de façon à prévenir et traiter la douleur induite ; les procédures ad hoc doivent être décrites dans le protocole de recherche.

• • • Les effets secondaires liés à la recherche

éventuellement générateurs de douleur ou inconfort (aplasie, vomissements chimio-induits par exemple) doivent de même faire l’objet de procédures correspondant à de bonnes pratiques et figurant (ou référencées) dans le protocole.

• • • La maladie et les soins hors recherche

- doivent bénéficier d’une même attention ;

- dans le protocole, doivent figurer des références aux bonnes pratiques telles :
— [Évaluation et stratégies de prise en charge de la douleur aiguë en ambulatoire chez l’enfant de 1 mois à 15 ans. -www.anaes.fr/anaes/Publications
— [Prise en charge de la douleur post-opératoire chez l’adulte et l’enfant-https://sfar.org/reactualisation-de-la-recommandation-sur-la-douleur-postoperatoire/
— Anesthésie locorégionale chez l’enfant-
Société Française d’Anesthésie et de Réanimation (SFAR), 1997.

• • Sa mise en oeuvre

La compétence de l’investigateur et de son équipe qu’est chargée d’apprécier le CPP porte également sur son aptitude à prendre en charge correctement la dimension ’douleur’. Il est donc souhaitable :
— de mentionner l’expérience dans ce domaine dans les curriculum vitae ;
— de faire état, s’il y a lieu, de ressources humaines et techniques appropriées : algologue, pompes autocontrôlées, MEOPA...

• L’information à l’enfant et aux parents

L’attention portée par l’investigateur pour limiter au minimum "la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche" doit figurer dans les lettres d’information, d’une façon appropriée.

NB : ci-dessous, "le texte entre guillemets et en italique" correspond à la citation d’un texte législatif ou réglementaire.

– Définitions

Selon l’article R1123-39 du code de la santé publique :

• "...on entend par : :
  1º Evénement indésirable, toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche ;
  ...
  3º Effet indésirable d’un médicament expérimental, toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée. Cette définition est également applicable aux préparations de thérapie cellulaire définies à l’article L. 1243-1 ;
  ...
  6º Evénement ou effet indésirable grave, tout événement ou effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation, provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, et s’agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. Cette définition ne s’applique pas aux produits mentionnés à l’article R. 1211-29 et aux produits sanguins labiles ;
  ...
  7º Pour les recherches portant sur les produits mentionnés à l’article L. 5311-1, effet indésirable inattendu : tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans les dossiers mentionnés aux articles R. 1123-20 et R. 1123-30. Pour les recherches portant sur un médicament expérimental, les informations figurent notamment dans le résumé des caractéristiques du produit lorsqu’il est autorisé, et dans la brochure pour l’investigateur lorsqu’il n’est pas autorisé."

L’arrêté du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain . précise que :

• Ces effets et événements s’apprécient par rapport au document de référence (RCP ou brochure pour l’investigateur) qui est une pièce obligatoire du dossier de recherche soumis pour autorisation à l’autorité compétente et pour avis au CPP (article 1).

• " L’investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité.
  Il évalue également le lien de causalité de chaque événement indésirable grave avec chaque médicament expérimental et avec les autres traitements éventuels et transmet le résultat de cette évaluation au promoteur." (article 2)

• " Le promoteur évalue la sécurité de chaque médicament expérimental de façon continue, tout au long de la recherche.
  Il met en place un dispositif et des procédures écrites permettant de garantir la qualité du recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables ainsi que des faits nouveaux mentionnés à l’article L. 1123-10 du code de la santé publique.
  Il évalue la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés par les investigateurs, leur lien de causalité avec chaque médicament expérimental et les autres traitements éventuels ainsi que le caractère inattendu des effets indésirables.
  Tous les événements indésirables pour lesquels l’investigateur ou le promoteur estiment qu’une relation de causalité avec le médicament expérimental peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d’effets indésirables. Lorsque les évaluations du lien de causalité réalisées par l’investigateur et le promoteur diffèrent, elles sont toutes deux mentionnées dans la déclaration prévue aux articles R. 1123-42 et R. 1123-47 du code de la santé publique." (article 3).

– Rôle de l’autorité compétente

Il est central :

"L’autorité compétente définie à l’article L. 1123-12 met en oeuvre le système de vigilance relatif aux recherches biomédicales. Elle prend, le cas échéant, les mesures appropriées pour assurer la sécurité des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales."
Article R1123-40 du code de la santé publique.

– Déclaration au comité de protection des personnes

• L’article L1123-10 du code de la santé publique dispose que :

  "Les événements et les effets indésirables définis pour chaque type de recherche sont notifiés respectivement par l’investigateur au promoteur et par le promoteur à l’autorité compétente mentionnée à l’article L. 1123-12 ainsi qu’au comité de protection des personnes compétent. Dans ce cas, le comité s’assure, si nécessaire, que les personnes participant à la recherche ont été informées des effets indésirables et qu’elles confirment leur consentement."

• L’article R1123-42 du code de la santé publique précise que :

  " Lorsqu’elles apparaissent en France au cours de la recherche, le promoteur transmet au comité de protection des personnes concerné conformément aux délais définis aux articles R. 1123-46 à R. 1123-51 :
  1º Toutes les suspicions d’effets indésirables graves inattendus pour les recherches biomédicales portant sur les médicaments et sur les préparations de thérapie cellulaire définies à l’article L. 1243-1 ;
  ...".

• L’article R1123-43 du code de la santé publique précise que :

  " En outre, le promoteur déclare semestriellement au comité de protection des personnes, sous forme d’une liste accompagnée d’une synthèse, les suspicions d’effets, événements ou incidents tels que mentionnés à l’article R. 1123-42, survenus dans une autre recherche qu’il conduit en France, ou survenus hors du territoire national.
  Le comité de protection des personnes reçoit, une fois par an, le rapport de sécurité mentionné à l’article R. 1123-53".

– Délais de déclaration au Comité

L’article R1123-47 du code de la santé publique précise que :

• "Pour les recherches biomédicales portant sur le médicament et sur les préparations de thérapie cellulaire définies à l’article L. 1243-1, le promoteur déclare à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé les suspicions d’effets indésirables graves inattendus survenues en France et en dehors du territoire national et au comité de protection des personnes concerné celles survenues en France au cours de la recherche dans les délais suivants :

  1º Dans le cas d’effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, sans délai et au plus tard dans un délai de sept jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance ;
  2º Dans le cas des autres effets indésirables graves inattendus, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance.
  ..."

– Forme, contenu et modalités de déclaration

Ils sont précisés dans l’arrêté du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.

Effets indésirables - RBM médicaments

Arrêté du 24 mai 2006

Utiliser le formulaire ci-dessous :

Formulaire de déclaration d’effet indésirable

RBM médicament

– Demande d’information par le CPP

L’article R1123-54 du code de la santé publique (dernier alinéa) précise que :
"...Le promoteur communique tous les renseignements complémentaires demandés par le comité de protection des personnes concerné concernant les cas notifiés de décès d’une personne."

NB : ci-dessous, "le texte entre guillemets et en italique" correspond à la citation d’un texte législatif ou réglementaire.

– L’article R.1123-53 du code de la santé publique dispose que :

"Une fois par an pendant toute la durée de la recherche ou sur demande, le promoteur transmet à l’autorité compétente définie à l’article L. 1123-12 et au comité de protection des personnes concerné un rapport de sécurité tenant compte de toutes les informations de sécurité disponibles. Ce rapport dont les modalités de déclaration, la forme et le contenu sont précisés par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé pour les recherches relevant de sa compétence, comprend notamment la liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves et une analyse des informations au regard de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche."

– Ce rapport annuel est précisé dans l’arrêté du 19 mai 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

Rapport de sécurité

Arrêté du 19 mai 2006